同样是回输干细胞，为何临床疗效却不一样？

发布日期：2023-07-05 10:20:39

总有人问，干细胞这么神奇，但在一些临床研究或临床试验的结果显示，疗效各有差异，尤其是一些疑难杂症。究竟是什么让具有治疗疾病功能的间充质干细胞干预疾病效果出现差异化？

影响干细胞效果的关键因素

影响间充质干细胞（MSC）的疗效，有很多因素，关键影响因素基本上是这4项：细胞质量、移植方式、最佳剂量、移植时机 。

一.细胞质量

不同厂家生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，同样的情况也存在不同的干细胞公司。

大概定义一下 “细胞质量”指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。

有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性、克隆形成能力、细胞大小、免疫抑制能力、和细胞因子分泌量。

①细胞活率

MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？

不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有>80%，有>85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有>92%，有>95%，还有存在>70%的情况。

活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。

②供体特性

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

a. 供体年龄

供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。

年龄越大，在骨髓中的干细胞就越少：刚出生时，骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC；30岁时，MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC；到80岁时，MSC的数量就更少了，骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

b.供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

二.移植方式

①静脉移植（全身性输入）

静脉移植是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。

注意患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。

②局部注射

局部介入注射，包括联合生物材料的应用（例如用于矫形障碍的骨支架）、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射，都有利于MSC避开肺部的清除。

②结合生物支架

干细胞结合生物支架治疗难治性疾病，尤其是神经损伤性疾病，是一个新的治疗手段。

南京鼓楼医院开展临床研究，MSC结合胶原支架进行子宫内移植，治疗子宫腔黏连，30个月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕妇顺利产下宝宝，1名孕妇怀孕3个月，1名孕妇出现自然流产。

三.最佳剂量

干细胞的输注数量以及人体最大耐受剂量移植是临床干细胞治疗考虑的问题。对于不同疾病和严重程度的细胞注射途径是有区别的，这也导致临床治疗中的给药量（这里特指间充质干细胞数量）必定是存在差异的。

局部介入的移植方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

静脉移植的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x106/kg。静脉移植最高的剂量为与造血干细胞造血干细胞共移植的10x106/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x106/kg[15,16]。静脉移植最低的剂量出现在MSC和造血干细胞共移植的临床实验中，为0.3x105/kg。

四.移植时机

MSC输入的时间也很重要：MSC应该是预防疾病还是在疾病时临床治疗？

MSC促进糖尿病足的愈合，而且溃疡面的愈合并不伴随着疤痕组织的增生，这提示MSC能抑制疤痕组织增生，不仅适用于皮肤创伤的治疗（包括整形外科），还适用于开创性手术预防术后疤痕增生，比如最常见的腹腔术后肠粘连。需要注意的是，MSC的应用时机，因为MSC并不能消除疤痕组织，只是预防疤痕组织的出现。

细胞类药物和传统化学药物非常不同的一点，那就是细胞是活的，而化学药物是死的。MSC作为活的细胞，进入到机体，必定会与机体内的微环境相互作用。

间充质干细胞移植并非一劳永逸

由于MSC具有一定的免疫原性，所以不管是静脉回输还是局部注射的MSC，都避免不了迟早被机体免疫细胞清除的命运，所以需要多次定期回输才能获得较好的效果。

2020年美国Wisconsin–Madison大学医学院的一个团队开展肠炎小鼠模型的治疗研究发现，不仅热灭活的MSC失去了所有的治疗作用，而且刚解冻的MSC治疗效果也有较大程度的下降。

MSC具有在体内启动细胞免疫和体液免疫反应的能力，但由于固有的抗炎和免疫调节特性，与其他同种异体细胞相比，免疫原性的影响可能会大大减弱，从而整体上显示出了良好的治疗效果。这一点，在大量的临床应用研究的文献中得到了很好的证明，展示出MSC良好的治疗效果。

MSC在不断发挥治疗作用的同时，自己也被机体免疫细胞所识别和清除。

所以，回输一次MSC并非一劳永逸，预防或者改善疾病都需根据不同的适应症，适量、多次回输，或能达到理想的身体状态！

参考资料

1.Dissaranan C , Cruz M A , Couri B M ,et al.Stem cell therapy for incontinence: where are we now? What is the realistic potential?[J].Current Urology Reports, 2011, 12(5):336-344.DOI:10.1007/s11934-011-0210-4.

2. Shang Z , Li D , Chen J ,et al.What Is the Optimal Timing of Transplantation of Neural Stem Cells in Spinal Cord Injury? A Systematic Review and Network Meta-Analysis Based on Animal Studies[J].Frontiers in immunology, 2022, 13:855309.DOI:10.3389/fimmu.2022.855309.
3.Lange A & .Journal of Oncology Pharmacy Practice[J]. 2009.

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