中安康华重点联合细胞科研实验室：一份高质量细胞是如何产生的？

发布日期：2023-02-18 18:25:15

提及干细胞疗法，回输量一直是绕不开的话题。

许多人似乎将回输数量当成一份干细胞的评判标准，认为数量越多的越好。

美国学者对登记在美国国立卫生研究院临床试验登记系统上的900余项间充质干细胞临床试验进行了数据分析，并将结论发表在2019年的《SCTM》杂志上。研究表明，干细胞治疗存在有效剂量范围。所以虽然干细胞的确存在最佳回输剂量，但最终数值还是要临床医生综合每个患者的疾病程度及自身状况、注射方式才能给出最准确的方案。

因此数量≠质量，优质干细胞的背后：细胞活性、细胞来源、细胞存活率缺一不可。

一份高质量细胞具有哪些特质？

随着干细胞进入临床转化，国家卫生计生委办公厅、国家食品药品监管总局办公厅在2015年发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，其中就提到不少影响细胞质量的因素可供我们参考，包括细胞来源，细胞活率，细胞生长活性。

·细胞来源

想要获得高质量的干细胞，细胞来源的重要性不言而喻。无论你是选择了异体回输还是“自给自足”，细胞供者本身的年龄及身体状况都会对细胞质量产生影响。

随着人类的衰老，细胞的活力也是会逐渐减弱的。2019年，英国利兹大学的科研团队就通过体外培养的方式证实：年轻人的骨髓间充质干细胞增殖能力明显要强于老年人。

△Young（19-37）与old（61-76）岁年龄组细胞生长活力对比
年轻组的生长面积及总量明显高于老年组

所以从年龄这个因素考虑，围产组织来源的脐带、胎盘、羊膜间充质干细胞（有零岁细胞之称）应该是最优解，年轻人的骨髓、脂肪间充质干细胞次之，老年人则不建议直接使用自体干细胞治疗。

△ 年轻人与老年人体内细胞对比

接下来，是供者本身的身体状况。《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》要求：异体供体必须经过检验筛查证明无人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，无梅毒螺旋体感染，但这些只能算是基础。

除了病毒感染，许多疾病也会影响自体间充质干细胞的功能及效果，如遗传性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等等。以常见的糖尿病为例，2017年《SCTM》上有研究证实：长期患有2型糖尿病会降低干细胞的增殖能力、免疫抑制潜力及存活率。尤其是当你患有糖尿病超过10年且较为肥胖时，采用自体干细胞进行治疗就不会是一个明智的选择。

·细胞存活率

我们都知道，当干细胞回输到体内，只有活着的干细胞能真正起到修复或治疗的作用，失活细胞不仅有碍有效性，有时还会“帮倒忙”，即引发机体毒性反应。

所以细胞存活率不但关乎细胞质量，更涉及人体自身的安全。也正因如此，大多监管要求新鲜细胞产品活率要≥90%。

·细胞生长活性

生长活性其实有着许多评定标准，如细胞倍增时间、细胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等等，而这些指标都被“细胞代次”所影响着。

细胞代次指的是干细胞在体外培养中的传代次数，一般刚从脐带、胎盘、羊膜等提取的干细胞是原始P0代，传一代是P1代干细胞，并以此类推。在此过程中，还有一个关键特性：即干细胞的生物学效力和增殖特性，会随着传代次数的增加逐渐下降。

首先，细胞代次并不宜低于3代。从各代干细胞生长曲线检测结果来看，P4-P7代的数据其实也都在高活性范围之内，并未与前3代细胞形成断层差距，所以要同时兼具数量、安全及干细胞活性，P3-P7代次的干细胞是最佳的选择。

△ 图a代表P3代，图b代表P8代

中安康华细胞科研实验室：

一份高质量的细胞是如何生产的？

中安康华重点联合细胞科研实验室采用最高要求的生产和质量控制标准，细胞产品为确保每一代细胞质量均一稳定，质量控制需要贯穿于细胞生产工艺的每个环节，从整个生产流程的五大生产环节进行质量检测（QC）和质量控制（QA），确保每一份细胞产品“全生命周期”的质量。从组织采集，细胞分离、扩增、收获，以及产品放行，每个环节每个步骤，都需要相应的质量控制方法和标准。

实验室严格按照GMP标准设计，空气洁净度达到整体万级，局部百级的要求，配置有国际顶尖的实验室仪器设备，独立的空调净化系统、独立的清洗消毒灭菌系统和中央监控系统。

细胞质量管理体系参照美国FDA指南，中国GMP标准、样本从采集到细胞制备和服务等全流程设计的全部因素（包括但不限于人，机，料，法，环）实施严格的管理和监控，专业个性化的服务体系，标准化、流程化的管理方针，为客户提供高质量的细胞产品和服务。

·组织采集：

干细胞制备包括干细胞采集、分离、扩增培养等阶段，样本采集是首要关注点。

中安康华重点联合细胞科研实验室细胞供体采用严格的筛查标准：从年龄因素考虑，围产组织来源的脐带、胎盘、羊膜间充质干细胞应是最优供体，年轻人的骨髓、脂肪间充质干细胞次之；其次重点关注供者背景清晰，无人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等）的感染，无梅毒螺旋体感染，同时无疾病如遗传性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。从源头开始，保障每一份源细胞的安全与优质。

·细胞的分离、扩增：

细胞产品生产工艺应该经过验证，每一批次的细胞产品的工艺验证应当符合相应的验证要求。细胞产品分离和扩增过程中应当采取措施尽可能防止污染和交叉污染，控制质量风险。中安康华重点联合科研实验室细胞培养在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求基础上严格执行，其中需重点关注细胞培养基应使用无血清培养基，不得使用动物源血清和同种异体人血清或血浆。这一要求就避免临床使用中可能出现的免疫排斥和病原体污染。同时生产过程中，全程按照质量标准控制要求进行无菌检测，切实做好留样工作，并且在产品可追溯系统里进行全程记录。

·细胞收获：

中安康华重点联合科研实验室严格执行临床级细胞产品质量标准：严格的第三方质量检测和实验室检测，包括细胞活力、生物学功能、致瘤性、微生物、支原体、内毒素等检测。其中细胞活力、生物学功能对于细胞治疗的效果至关重要，而致瘤性、微生物、支原体和内毒素检测则和干细胞的安全性密切相关。此外，质量合格的细胞产品，在移植前还需进行放行检测，进一步对微生物、支原体和内毒素进行符合检验，以免在移植过程中或移植后出现急性或亚急性严重不良反应，如发热、过敏、细菌性血症等。

·存储和运输：

细胞的存储和运输条件主要影响干细胞的活力。中安康华重点联合科研实验室优先使用新鲜干细胞在4~10℃全程冷链运输，且运输温度应实时记录可查，并在出库后12小时内完成移植。如果使用的是冻存细胞，则使用最小剂量的可临床输注的冻存液，在气相液氮容器或干冰条件下运输，并在移植前于37℃解冻细胞，并用含5%人血清白蛋白的生理盐水稀释到合适浓度进行移植。

·流程对接和记录：

中安康华重点联合科研实验室在细胞产品的采集、制备、质检、存储、运输和临床输注过程中，须对细胞的来源、加工过程及使用过程进行全方位对接和记录，实现细胞制剂在各个环节中的唯一标识，做到有据可依、可追溯。

不同于传统的药物，细胞制剂的细胞制备技术和治疗方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此为了确保细胞制剂临床应用的安全性和有效性，对于整个过程的每一阶段，都须严格遵守细胞临床应用的相关指导原则和标准，以避免不良事件的发生，保持整个行业的健康发展。

参考文献

1.Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004-2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range?https://doi.org/10.1002/sctm.19-0202

2.https://www.marketscreener.com/quote/stock/MEDIPAL-HOLDINGS-CORPORAT-6492319/news/Medipal-Launch-of-TEMCELLR-HS-Inj-World-s-First-Mesenchymal-Stem-Cell-Product-for-GVHD-Treatment-21856924/

3.http://www.medi-post.com/cartistem/

4.http://pharmicell.com/eng/biz/medicine_cellgram.html

5.《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》国家卫生计生委办公厅、国家食品药品监管总局办公厅

6.The Analysis of In Vivo Aging in Human Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells Using Colony-Forming Unit-Fibroblast Assay and the CD45 low CD271 + Phenotype.https://doi.org/10.1155/2019/5197983

7.Type 2 diabetes mellitus duration and obesity alter the efficacy of autologously transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0506

8. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement.

https://doi.org/10.1080/14653240600855905

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